En 1618, pour pouvoir jouir des revenus que lui offre l'évêque de Poitiers dont il est devenu le secrétaire, il est ordonné prêtre ; sa première messe est l'occasion d'une expérience mystique qui semble l'avoir surpris lui-même. Il devient abbé commendataire de Saint-Cyran et prend le nom de son abbaye. C'est à cette époque qu'il fait la connaissance de Robert Arnauld, avec lequel il va vivre une amitié passionnée.
Il s'installe à Paris en 1622, et devient le principal collaborateur du cardinal de Bérulle, dont il décide de poursuivre l'œuvre après sa mort. Il se lie d'amitié avec saint Vincent de Paul et avec le Père Joseph, secrétaire de Richelieu. Mais la "journée des dupes", le 11 novembre 1630, et l'arrivée définitive au pouvoir de Richelieu, signent la fin durable de l'influence du parti dévot. Il se consacre alors à l'étude et à la direction spirituelle des religieuses de l'Institut du Saint-Sacrement, puis de Port-Royal.
En 1638, Richelieu le fait arrêter et conduire à Vincennes où il restera emprisonné cinq ans, dans des conditions qui l'épuisent physiquement. A sa sortie de prison, en 1643, il est presque aveugle. Il meurt à Paris le 6 octobre 1643.